载入中...
当前位置:首页 >> 数据中心 >> 疾病库 >> 血色病
血色病

血色病 - 病因

  (一)发病原因

  自1865年Trousseau首先报道一例血色病后,过去认为本病是由于饮酒过多或饮食等外界原因而引起的。以后经过检测HLA类型,并经统计学处理证明本病的发生是与第6号染色体上短臂HLAⅠ类复合物紧密相关。主要是HLA-A3-B14,HLA-A3-B7,其频率比正常人明显为多,1989年发现HLA-A2及A11是第二个常见等位基因,也有报道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15异常基因,经家系调查及HLA类型调查证明是常染色体隐性遗传性疾病。

  在同一家族中与HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位点抗原相互传递,而形成纯合子或杂合子。有任何一个异常h的单倍型(Hh)为杂合子;没有异常单倍型,有二个正常单倍型(HH)者为正常。按孟德尔常染色体隐性遗传模式遗传。

  近年来,由于人类全部染色体图形已弄清。很多学者对第6号染色体短臂用小卫星DNA标志测序,Southern印迹,家系分析等,结果发现血色病基因与D6S105很近(Jazwinska等,1993)。D6S105离HLA-A遗传距离约2cm(Centi Morgan,厘摩根),与血色病高度相关。1996年Feder等通过基因测序、晶体蛋白分析证实本病是由于HPE基因突变,最常见的是在第845个核苷G→A使第282个氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y,C代表胱氨酸,Y代表酪氨酸);另一常见的突变是第187个核苷C→G第63个部位的氨基酸组氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表组氨酸,D代表天冬氨酸),第三个HFE基因突变是193T(S65C)第65个部位丝氨酸S→胱氨酸C等,其他尚有少数HFE突变基因特殊类型的报道。

  在世界上已证明C282Y是本病的主要基因突变类型,先证者纯合子中约占80%~90%(在英国约90%,北美为83%),在非C282Y基因突变中的21%~43%为H63DC282Y/H63D复合,占7%。Mura等曾检测先证者711例中C282Y占86.8%,H63D占75%;也有报道S65C占7.8%,后者大多为轻型患者。

  (二)发病机制

  HHC的发病机制还不明确,研究较多的是HFE相关HHC。HFE相关HHC的病理生理机制包括:HHC的基因缺陷;血浆铁离子增加;铁离子导致组织损害。

  1.遗传因素 目前已发现的HHC致病基因有4种,研究较多的是HFE基因;美国83%的经典HHC病例与HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替换(C282Y)相关(G→A)。该突变在北欧血统人群中可发现于85%~100%的HHC患者,但在地中海人群(如意大利南部)中却仅发现于60%的患者。在63位有第二个突变,组氨酸→天冬氨酸(H63D),但这似乎不会造成铁负荷过多,除非是杂合H63D和杂合C282Y的个体(复合杂合性)。少见的突变是在65位的突变,半胱氨酸→丝氨酸(S65C);与H63D或者C282Y形成的杂合子少见,并且有争论。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相关HHC由TfR2所致。

  2.铁含量增加 体内铁分为功能状态铁和储存铁:功能状态铁包括血红蛋白铁(超过体内铁的2/3)、肌红蛋白铁(10%~15%的铁)、转铁蛋白(3~4mg)、酶和辅助因子等;储存铁包括铁蛋白和含铁血黄素。铁的代谢平衡主要靠十二指肠对铁的吸收来调节。通常每天食物中含有铁10~15mg,小肠黏膜铁的吸收与丢失维持平衡;在平衡状态,每天吸收和丢失1~2mg;HHC患者肠黏膜的铁吸收的数量达3~6mg/天或更多,而机体不能利用或者排除过多的铁,超过机体的需要量;正常人体内铁量为3~5g;HHC体内铁总量一般超过15~40g,最高可达50g以上,HHC多吸收铁lg/年,因此需要30年以上来集聚20~40g铁。随着年龄的增加,铁沉积增多,血浆铁浓度增加,其后肝脏铁浓度增加,组织损伤、最终引起器官损伤。

  致病基因导致铁负荷过多的机制目前还不完全清楚(见表1)。铁沉积过多导致组织损害的机制有以下几点:

  (1)铁原子可破坏细胞溶酶体膜的稳定性,使其中的水解酶进入胞浆而导致细胞破坏(满载铁的溶酶体破裂)。

  (2)细胞内过量的铁原子可自动氧化而形成过多的脂溶性铁氧化合物,它可使高活性的氧自由基及脂质过氧化增多,后两种物质可破坏线粒体、微粒体和细胞膜、蛋白、DNA等,引起细胞损伤、死亡。

  (3)铁原子可直接刺激组织细胞间胶原纤维的合成,从而导致器官纤维化,激活的星形细胞刺激胶原合成。

  HHC是否发病还受月经、妊娠、献血、消化道出血、酒精等的影响。较为重要的是饮食习惯与酗酒。长期进含铁量丰富饮食、酗酒及以肉食为主的人群,HC发生率明显高于低铁饮食与素食的人群。

  3.铁沉积导致组织损害 HHC特点是过多的铁(铁蛋白、含铁血黄索)沉积在许多脏器的实质细胞,尤其是在肝脏、心脏、内分泌腺体;胰腺、胃肠道、脾脏、肺、关节及血管壁等处均有不同程度的铁质沉着。

  肝脏:通常是最先受累的器官,最主要的病理变化是肝纤维化、肝硬化。肝脏是铁沉积最多、最常见的器官;铁通常分布于门静脉周围肝细胞,很少分布于枯否氏细胞;病人肝含铁量增高时铁呈现泛小叶分布。早期可肿大,外观呈褐红色,铁沉积于门静脉周围的肝细胞、小胆管上皮细胞、枯否氏细胞及汇管区内均可见大量铁质和色素沉着,部分肝细胞坏死、肝窦闭塞;在疾病的后期随着铁负荷的增加,尽管没有明显的坏死性炎症反应,也会从纤维化发展到肝硬化(大结节性、大小结节混合性)。

  胰腺外观色泽可与肝脏相似。胰小岛及胰腺腺泡细胞内均有大量含铁血黄素沉着,细胞有萎缩,有的胰管闭塞,数量减少,而纤维组织增生,使胰腺质地变硬。

  肌纤维细胞内常见明显的含铁血黄素沉着,冠状动脉血管壁也可有含铁血黄素沉积。心肌纤维量减少、变性,可出现灶性坏死。心脏明显肥大,冠状动脉硬化并不少见。

  皮肤之含铁血黄素和黑色素主要沉积在真皮层、基底细胞和汗腺内。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎缩与破坏,皮下脂肪数量减少,毛发脱落且不能再生。

  在内分泌腺中的程度较轻:皮肤的表皮变薄,基底层细胞中黑色素增加:关节滑膜衬里细胞周围可见铁沉积。

  以输血或铁制剂的方式通过胃肠外给予铁剂,主要导致网状内皮细胞的铁负荷过重,这种方式导致的组织损伤似乎轻于实质细胞中的铁沉积。

疾病信息仅供参考,若有疑问,可到寻医问药频道咨询专家。